王守仁辞官回乡讲学，在绍兴、余姚一带创建书院，宣讲“王学”
正德十六年（1521年），明世宗即位，由藩王入继大统的世宗，在对王守仁有过短暂的赏识之后，便对这位非常能干的臣子采取了冷漠的态度。在世宗即位之际，王守仁因父老请归，世宗说王守仁有擒贼平乱之大功，正要论功行赏，不许他辞官。同年七、八月，先升其为南京兵部尚书，不许他推辞，稍后又特许他顺路回去探视父亲。不久，加封王守仁为新建伯，世袭。
嘉靖元年（1522年），父亲王华去世，王守仁回乡守制。
王守仁于54岁时，辞官回乡讲学，在绍兴、余姚一带创建书院，宣讲“王学”，并在天泉桥留心学四句教法：无善无恶心之体，有善有恶意之动。知善知恶是良知，为善去恶是格物。
王守仁抵达南宁，卢苏、王受刚归降，其余叛军防备弛缓，副将沈希仪斩杀，至此叛军几乎全尽
嘉靖六年（1527年），思恩、田州的民族首领卢苏、王受造反。总督姚镆不能平定，于是下诏让守仁以原先的官职兼左都御史，总督两广兼巡抚。黄绾借此机会上书争辩守仁的功绩，请赐给他铁券和岁禄，并叙录平定宁王叛乱功臣，世宗都答应。十二月，守仁军至思恩，卢苏、王受早就听闻了守仁平定盗贼和叛乱，十分害怕，投降了守仁。
嘉靖七年（1528年）二月，王守仁率湖广兵抵达南宁，而卢苏、王受刚归降，愿意立功自赎。王守仁于是派遣大臣商议，并命湖广佥事汪溱、广西副使翁素、佥事吴天挺及参将张经、都指挥谢佩监湖广土兵，袭剿断藤峡叛军。此后仍然总督分永顺兵进剿牛肠等寨，保靖兵进剿六寺等寨，约好以四月初二各至抵达地点。
当时，叛军听闻明军檄湖广土兵抵达，均逃匿深险之中；又听闻卢苏、王受归降，王守仁进驻南宁，故以为王守仁以散遣诸兵布阵，于是防备弛缓。至此，湖广兵皆偃旗卧鼓驰马抵达，与明军一同突进，四面夹击。叛军大败，于是退守保仙女大山，据险结寨。官军攀木缘崖仰攻，并随后连连攻破油榨、石壁、大陂等地，直击断藤峡。随后王守仁密檄诸将移兵剿仙台等贼，分永顺兵、保靖兵各自进剿，约定在五月十三日抵达巢穴。叛军退守永安力山，仍然被王守仁围困的大军打败，溃军为副将沈希仪斩杀。至此，断藤峡叛军几乎全尽。
王守仁平乱后因肺病加重，告老还乡病逝于江西南安府大庚县青龙港舟中
平乱后，王阳明因肺病加重，向朝廷上疏乞求告老还乡，推荐勋阳巡抚林富代替自己，不等朝廷的批复就回去了。嘉靖七年十一月二十九日卯时（1529年1月9日8时）病逝于江西南安府大庚县青龙港（今江西省大余县境内）舟中。临终之际，弟子问他有何遗言，他说：“此心光明，亦复何言！”丧过江西境内，军民都穿着麻衣哭送守仁。先前因平定宁王叛乱封特进光禄大夫、柱国、新建伯。隆庆时追赠新建侯，谥文成。万历十二年从祀于孔庙。
