王世贞接到湖广按察使任命
万历元年（1573年），二月，王世贞接到湖广按察使任命。六月初七，王世贞赴任。九月，王世贞接到改任广西右布政使的任命，感到行止无定，于是王世贞上疏请求致仕。十月，王世贞监试湖广武举乡试。十一月，王世贞到达广西。
万历二年（1574年），三月，王世贞抵京。九月，王世贞被任命为都察院右佥都御史督抚郧阳。
王世贞上《地震疏》
万历三年（1575年），正月十五日，王世贞到达郧阳。四月，王世贞上疏请撤荆州府二卫班军远戍者半数，以防卫本府，并商军饷事宜。五月，地震，王世贞上《地震疏》。六月，王世贞上疏请为已故南京兵部尚书原为补谥号，朝廷不许。十月，王世贞听说谢榛卒，写诗挽之。
万历四年（1576年），五月，王世贞上《议处本镇军饷以资边用改添实力以固地方疏》申言兵饷事宜。
张居正妻弟王生欺辱江陵知县，王世贞奏请严惩不贷，并致书张居正。张居正心怀不满，二人产生嫌隙。六月，张居正迁王世贞为南京大理寺卿。秋，湖广乡试，作《湖广乡试录后序》。九月，张居正发动吏部夺王世贞俸禄。十月，张居正指使刑科都给事中弹劾王世贞，使王世贞回籍听用。
万历五年（1577年），九月，王世贞结识胡应麟，二人相见恨晚。
王世贞学王锡爵次女王焘贞崇道
万历六年（1578年），八月，朝廷起用王世贞为应天府府尹，王世贞上疏请致仕。十月，王世贞还没赴任。南京兵科给事中王良心，福建道御史王许之弹劾王世贞，又被朝廷下令回籍听用，王世贞上疏申辩。
万历七年（1579年），正月，王世贞病愈。王世贞羡慕王锡爵之女王焘贞所为仙道事，有意求仙问道。
万历八年（1580年），二月，王世贞造访王锡爵，谢其女儿王焘贞，决心崇道。四月初二，王世贞始拜王焘贞为师。七月，王世贞患疟疾，精神委顿。九月，王世贞为王焘贞羽化事奔忙，初九，侍王焘贞羽化，为其作传。十一月初二，王世贞为王焘贞移神龛，迁入昙阳观，与自己的妻儿日渐疏远。
王世贞、王锡爵因为王焘贞羽化事被弹劾
万历九年（1581年），六月，王世贞、王锡爵因为王焘贞羽化事被弹劾。
万历十年（1582年），八月，王世贞之子王士骐中应天乡试第一名解元，王世贞作诗相勉。
万历十一年（1583年），闰二月，王世贞病重，药饵不离口。六月，病痞。七月，病脾。八月，病有起色。
万历十二年（1584年），王世贞被任命为应天府府尹，上疏请致仕。二月，王世贞升南京刑部右侍郎，称病请辞。
万历十三年（1585年），王世贞与儿子在屋后花架下饮红酒。九月，
戚继光被解职，来访王世贞。
万历十四年（1586年），十一月初五，王世贞、王世懋与子孙十人饮酒赋诗。
王世贞病情反复一直请辞不被准许
万历十五年（1587年），二月，礼部以王世贞的父亲“破虏平倭，功业可纪”，为其请旌。四月，妻子魏氏中风。十一月初五，王世贞被推荐为南京兵部右侍郎，上疏请致仕。
万历十六年（1588年），二月十三日，王世贞赴任，瞻顾家冢，拜辞王焘贞庐。三月，王世贞履任，事务繁多，寝食难安。闰六月十四日，王世贞弟王世懋卒，王世贞写诗哭亡弟。十一月，王世贞上《为申饬部规及时务少有献给纳以效裨补疏》，称病请辞。
万历十七年（1589年），三月，王世贞上书请辞，不允。王世贞的儿子王士骐中进士。六月二日，王世贞三年考满，北上报政，途中得知自己升任南京刑部尚书，患腹泻之疾，左目视力不清。八月，王世贞赴南京刑部上任。九月初九，南京广西道监察御史黄仕荣论劾王世贞。十月，王世贞上疏辩考察事，请求罢免自己，朝廷不允。十一月，王世贞再次上疏求辞，这时他的右目已经失明。
万历十八年（1590年），正月，王世贞以病求辞，朝廷不允。
李时珍的《本草纲目》请王世贞作序。三月，王世贞上疏求辞，回复准其回家调理。十一月二十七日，王世贞病卒。
