李商隐再无心无力去追求仕途的成功，郁郁寡欢，在郑州病逝

李商隐的妻子病逝，他心存歉意
大中五年（851年），李商隐的妻子王氏在春夏间病逝。从李商隐的诗文上看，他和王氏的感情非常好。这位出身于富贵家庭的女性，多年来一直尽心照料家庭，支持丈夫。由于李商隐多年在外游历，夫妻在很长的一段时间里聚少离多，李商隐对于妻子是有一份歉疚的心意；而李商隐仕途上的坎坷，无疑增强了这份歉疚的感情。

李商隐再赴四川任职，最后在郑州病故
大中五年（851年）年秋天，被任命为西川节度使的柳仲郢向李商隐发出了邀请，希望他能随自己去西南边境的四川任职。李商隐接受了参军的职位，在简单地安排了家里的事情之后，李商隐于十一月入川赴职。在四川的梓州幕府生活的四年间，大部分时间李商隐都郁郁寡欢。他曾一度对佛教发生了很大的兴趣，与当地的僧人交往，并捐钱刊印佛经，甚至想过出家为僧。梓幕生活是李商隐宦游生涯中最平淡稳定的时期，李商隐已经再也无心无力去追求仕途的成功。
大中九年（855年），柳仲郢被调回京城任职。出于照顾，他给李商隐安排了一个盐铁推官的职位，虽然品阶低，待遇却比较丰厚。李商隐在这个职位上工作了两到三年，罢职后回到故乡闲居。
李商隐因处于牛李党争的夹缝之中，一生很不得志，抑郁寡欢，唐宣宗大中末年（约858年），李商隐在郑州病故。