明亡后董小宛随冒家逃难，此后与冒辟疆同甘共苦直至去世

明朝灭亡后，董小宛跟随冒家逃亡，后冒辟疆患病，小宛整日不离开照顾他。
宁静和协的家庭生活刚刚过了一年，李自成攻占北京，清兵人关南下，清军肆虐无忌，冒家险遭涂毒，家产丢得一干二净。小宛随夫一路南逃。
战乱过后，冒家辗转回到劫后的家园，缺米少柴，日子变得十分艰难，多亏董小宛精打细算，才勉强维持着全家的生活。就在这节骨眼上，冒辟疆却病倒了，下痢兼虐疾，把他折磨得不成人形。疟疾发作寒热交作，再加上下痢腹痛，冒辟疆几乎没有一刻能得安宁。为照顾他，董小宛把一张破草席摊在床榻边作为自己的卧床，只要丈夫一有响动，马上起身察看，恶寒发颤时，她把丈夫紧紧抱在怀里；发热烦躁时，她又为他揭被擦澡；腹痛则为他揉摩；下痢就为他端盆解带，从没有厌倦神色。经过五个多月的折腾，冒辟疆的病情终于好转，而董小宛已是骨瘦如柴，仿佛也曾大病了一场。
日子刚刚安稳不久，冒辟疆又病了两次：一次是胃病下血，水米不进，董小宛在酷暑中熬药煎汤，紧伴枕边伺候了六十个昼夜；第二次是背上生疽，疼痛难忍，不能仰卧，董小宛就夜夜抱着丈夫，让他靠在自己身上安寝，自己则坐着睡了整整一百天。

因为艰难的生活吃不饱，小宛身体很虚弱，又每天照顾生病的丈夫，冒辟疆痊愈后，小宛却病倒了，顺治八年去世。
艰难的生活中，饮食难饱，董小宛的身体本已虚弱，又加上接连三次照料丈夫的病痛，冒辟疆病愈后，她却病倒了。由于体质已极度亏虚，冒家多方请来名医诊治，终难凑效。顺治八年正月，在冒家做了九年贤妾良妇的董小宛终于闭上了疲惫的眼睛，在冒家的一片哀哭声中，她走得是那样安详。